01 母体在妊娠期间接触4-乙烯基环己烯二环氧化物可导致小鼠子代生育能力低下和出生缺陷
Song W, et al. Maternal exposure to 4-vinylcyclohexene diepoxide during pregnancy induces subfertility and birth defects of offspring in mice. Sci Total Environ.(IF=4.369) DOI: 10.1016/j.scitotenv.2022.160431.
广东省第二人民医院孙青原、欧湘红团队的研究
工业上广泛使用的4-乙烯基环己烯二环氧化物（VCD），是一种可导致原发性卵巢功能不全的有害化合物，但产妇接触VCD是否会影响子代的健康和生殖尚不清楚。本研究主要聚焦于VCD对小鼠F1和F2子代生育能力和生理健康的影响。
妊娠小鼠在交配后6.5至18.5天、每天腹腔注射不同剂量的VCD 1次。研究结果表明，母体在妊娠期间暴露于VCD显著减少了F1代小鼠的每窝产仔数和卵巢储备，同时增加了F1代小鼠的小耳畸形发生率。细胞扩散染色显示，减数分裂前期I从偶线期到粗线期的进展受到显著抑制。从机制上看，在VCD暴露的母体的后代卵母细胞中，DNA损伤标记物（γ-H2AX）的表达水平和BAX/BCL2比值显著增加，RAD51和DMC1被广泛募集到DNA双链断裂位点。
总之，该研究结果提供了母体在怀孕期间接触VCD会对后代产生代际有害影响的有力证据。
02 载玻片上精子细胞的显微拉曼分析：面向临床应用的潜在无标记精子DNA评估
Du S, et al. Micro-Raman Analysis of Sperm Cells on Glass Slide: Potential Label-Free Assessment of Sperm DNA toward Clinical Applications. Biosensors (Basel).(IF=5.743) DOI: 10.3390/bios12111051.
福建师范大学光电与信息工程学院黄祖芳团队的研究
精子DNA完整性的常规评估涉及到精子染色质染色这一耗时且复杂的过程。本研究报道了一种拉曼光谱与扩展乘法信号校正（EMSC）相结合的方法，用于直接在玻片上提取DNA完整和DNA受损精子细胞的特征指纹。
玻璃基板上精子细胞DNA完整性的拉曼结果与临床精子细胞染色结果一对一验证。虽然整体拉曼光谱模式显示DNA损伤和DNA完整的精子细胞之间有很大的相似性，但研究人员观察到特异性拉曼光谱响应的差异。随后采用并比较了基于主成分分析-线性判别分析（PCA-LDA）和偏最小二乘判别分析（PLS-DA）的多元统计分析，并通过留一交叉验证（LOOCV）和K折交叉验证方法对分类进行验证。相比之下，PLS-DA模型在精子DNA损伤组和DNA完整组之间的诊断灵敏度、特异性和分类率方面均表现出相对更好的结果。
该研究结果证明了基于拉曼的、载玻片上精子细胞的无标记DNA评估作为一种简单临床应用方法的潜力。
03 导致人无头精子综合征的非功能性SPATA20的鉴定
Wang X, et al. Identification of nonfunctional SPATA20 causing acephalic spermatozoa syndrome in humans. Clin Genet.(IF=4.296) DOI: 10.1111/cge.14268.
四川大学华西第二医院沈英、杨镒魟团队的研究
无头精子综合征（ASS）是一种罕见且严重的畸形精子症，其特征是射精中无头精子占优势。然而，关于与人类ASS相关的致病基因的知识较为有限。已有的研究表明，SPATA20的功能缺失会导致小鼠精子头部和鞭毛分离，但尚未有SPATA20变异导致人类男性不育的报道。
本研究中，在一名ASS患者中首次鉴定出SPATA20的一个无义突变（c.619C>T, p.Arg207*）。此外，该变异导致了SPATA20的降解，且与SPATA6的表达减少有关，而SPATA6则在人类精子头尾连接的组装中起着至关重要的作用。此外，由SPATA20基因功能缺失失突变引起的不孕不育可能无法通过ICSI来挽救。
综上所述，该研究结果提示，SPATA20可能是人类精子头尾连接形成所必需的，其功能缺失可能导致与ASS相关的男性不育。SPATA20功能缺失突变的发现丰富了人类ASS的基因变异谱，有助于改善男性不育的诊断、遗传咨询和预后。
04 circSRY缺失会降低生殖细胞中γH2AX的水平并损害小鼠精子发生
Song Y, et al. Loss of circSRY reduces γH2AX level in germ cells and impairs mouse spermatogenesis. Life Sci Alliance.(IF=5.781) DOI: 10.26508/lsa.202201617.
中国科学院动物所王皓毅、高飞和Sun Wen团队的研究
Y染色体上的Sry是哺乳动物性别决定的主开关。已知Sry编码的转录因子在雄性性腺的体细胞中瞬时表达，从而导致睾丸的形成。在成年小鼠的睾丸中，Sry以环状RNA（circRNA）转录物的形式表达。然而，自1993年发现Sry circRNA（circSRY）以来，其生理功能一直未知。
该研究发现circSRY主要在精母细胞中表达，而不在成熟精子或睾丸体细胞中表达。circSRY缺失导致生殖细胞凋亡和附睾中精子数量减少。在circSRY 基因敲除的生殖细胞中γH2AX水平下降，XY体形成失败。进一步的研究表明，circSRY直接与精母细胞中的miR-138-5p结合，体外实验表明circSRY通过对miR-138-5p的海绵作用（指含有大量miRNA结合位点的circRNA可作为miRNA的海绵来“吸附”miRNA）来调控H2AXmRNA。
这项研究表明，除了决定性别外，Sry作为一种circRNA在精子发生中也起着重要作用。
05 FHL1通过SIRT2介导HOXA10去乙酰化来增强囊胚与上皮细胞的粘附
Cao Z, et al. FHL1 mediates HOXA10 deacetylation via SIRT2 to enhance blastocyst-epithelial adhesion.Cell Death Discov.(IF=7.109) DOI: 10.1038/s41420-022-01253-5.南京鼓楼医院生殖医学中心颜桂军、孙海翔团队的研究
在辅助生殖技术的临床实践中，反复着床失败（RIF）是一个相当棘手的问题。由于RIF病因复杂，其发病机制尚不完全清楚，目前也没有有效的治疗方法。
本研究探讨了在RIF患者子宫内膜中显著下调的FHL1（FHL1家族成员，通过介导蛋白与蛋白之间的相互联结而发挥作用）在囊胚-上皮粘附中的调节机制。事实上，FHL1的表达在正常女性分泌中期的子宫内膜上皮细胞中显著增加，而在RIF患者中异常减少。此外，FHL1过表达会促进囊胚-上皮细胞的粘附，在小鼠子宫内干扰FHL1的表达则可显著抑制胚胎着床。
在机制层面，FHL1并不调节HOXA10 mRNA表达，但会增加HOXA10蛋白稳定性并激活HOXA10，从而促进其对下游基因表达和β3整合素/FAK通路的调节。同时，FHL1通过增强HOXA10与SIRT2的结合来增加HOXA10去乙酰化，从而调节HOXA10的功能。SIRT2特异性抑制剂可以显著抑制这种作用。在RIF患者的子宫内膜上皮细胞中，FHL1和HOXA10与其下游靶基因之间的相关性也得到了验证。
该研究数据表明，FHL1是一种促进囊胚-上皮细胞粘附的调节分子。FHL1表达异常导致的下游功能障碍是RIF患者胚胎着床失败的重要分子基础，这提供了新的潜在治疗靶点。
06 双潜能人多能干细胞衍生的苗勒式管样细胞用于全层和功能性子宫内膜再生
Gong L, et al. Bi-potential hPSC-derived Müllerian duct-like cells for full-thickness and functional endometrium regeneration. NPJ Regen Med.(IF=14.404) DOI: 10.1038/s41536-022-00263-2.
浙江大学医学院附属第一医院邹晓晖团队和浙江大学医学院吴兵兵团队的研究
基于干细胞的组织再生策略是治疗严重子宫内膜损伤颇具前景的方法。然而，几乎没有合适的种子细胞来再生主要由上皮和间质组成的全层子宫内膜。女胚发育中的苗勒氏管会发育成子宫内膜上皮细胞和间质。因此，研究团队首先使用明确且有效的方案生成了人多能干细胞（hPSC）衍生的苗勒式管样细胞（MDLC）。
MDLC具有双重功能，可逐渐分化为子宫内膜上皮细胞和基质细胞，并在体内和体外重建全层子宫内膜。此外，MDLC在全层子宫内膜损伤大鼠中显示出重建子宫内膜结构和恢复妊娠功能的原位修复能力。研究人员还通过单细胞RNA测序揭示其分化命运。
该研究为hPSC分化为子宫内膜谱系提供了一种策略，并提供了一种用于受损子宫内膜再生的替代种子细胞。
07 利用胚胎形态评估和针对囊胚腔液中细胞游离DNA的无创PGT-A检测进行的一项临床前研究显示，大多数被移植的嵌合胚胎可发育成健康活产
Cai L, et al. Majority of transferred mosaic embryos developed healthy live births revealed by a preclinical study using embryonic morphology assessment and noninvasive PGT-A on cell-free DNA in blastocoel fluid. J Assist Reprod Genet.(IF=3.357) DOI: 10.1007/s10815-022-02651-5.
江苏省人民医院刘嘉茵、汪道武和吴畏团队的研究
这项临床前研究的目的是评估使用移植嵌合胚胎（主要通过胚胎形态评估（EMA）筛选，并利用基于囊胚腔液（BF）中的细胞游离DNA的PGT-A检测即niPGT-A同步进行比较）是否增加临床妊娠率和健康活产率，并调查niPGT-A是否可以为EMA筛选出的嵌合胚胎提供有价值的遗传信息。
研究共收集了215个囊胚培养样本和182个BF样本。所有182例患者均进行了EMA，这些患者中有147例接受了体外受精和单胚移植。与此同时，研究人员还对这182名患者通过无创方式收集了BF样本以用于niPGT-A检测（基于NGS技术），其中有139例（139/182）获得niPGT-A分析结果，可用于比较临床妊娠和健康活产结局。研究团队还对自然流产的绒毛膜绒毛取样进行了全面的染色体筛查，并对持续妊娠进行了无创产前检测。
研究结果表明，基于EMA筛选出的胚胎移植后的临床妊娠率为77.6%（114/147），高于该IVF中心常规临床实践中所统计到的平均值（50%）。113例（114例中除开1例异位妊娠）临床妊娠中，自然流产16例（14.16%），健康活产97例（85.84%）。比较这113例患者的niPGT-A结果发现，80.53%获得成功的临床妊娠，具体情况为：整倍体占20.54%，单个非整倍体占1.79%，嵌合染色体非整倍体和/或片段性非整倍体占58.04%。此外，通过分别在着床前、产前和围产期直接进行检测评估发现，在88个被移植的嵌合非整倍体中，90.76%为假阳性（转为整倍体）。
该研究提示，移植经EMA筛选的胚胎显示出更高的植入率。基于BF样本的niPGT-A检测则提供了有价值的遗传状态（倍性）信息，这有助于减少非整倍体引起的植入失败和流产，从而提高临床妊娠率和健康活产率。此外，大多数具有复杂嵌合非整倍体的胚胎在移植后可能会发展为健康活产。
08 受睡眠影响的昼夜节律基因Rev-erbα可通过IL-6-PR-C/EBPβ轴促进子宫内膜蜕膜化进而促进妊娠
Cui L, et al. Circadian gene Rev-erbα influenced by sleep conduces to pregnancy by promoting endometrial decidualization via IL-6-PR-C/EBPβ axis. J Biomed Sci.(IF=12.771) DOI: 10.1186/s12929-022-00884-1.
复旦大学附属妇产科医院杜美蓉、王松存团队的研究
睡眠障碍可通过改变昼夜节律基因表达引发不良妊娠结局，但潜在的机制尚不清楚。蜕膜化对正常妊娠的建立和维持至关重要，其可受昼夜节律基因的调节。作为重要的昼夜节律基因，Rev-erbα是否通过调节蜕膜化影响早期妊娠结局有待进一步研究。
利用人工蜕膜小鼠模型，该研究结果表明，睡眠障碍引起的昼夜节律失调表现为子宫内昼夜节律基因的异常表达谱，包括Rev-erbα水平降低，并伴有蜕膜化缺陷。Rev-erbα可通过直接抑制白介素-6（IL-6）来间接调控PR-C/EBPβ（孕激素受体-转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β）信号通路，进而最终调节蜕膜化。此外，与正常小鼠相比，睡眠障碍小鼠模型表现出蜕膜化不足、流产率较高和着床数较少。药理激活Rev-erbα或中和IL-6可缓解睡眠障碍对妊娠结局的不利影响。
综上，Rev-erbα通过IL-6-PR-C/EBPβ轴调节蜕膜化，它可能是睡眠和妊娠结局之间的连接因子。靶向Rev-erbα和IL-6的治疗可能有助于改善睡眠障碍引起的不良妊娠结局。
发表于 2022-12-10 16:22:47
